藥品上市后變更新規(guī)發(fā)布!30個焦點(diǎn)問題官方答疑

2021-01-14 來源:國家藥監(jiān)局官網(wǎng) 打印 返回


 1月13日,國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》(以下簡稱《辦法》)。該文件旨在貫徹《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定,進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后變更管理,自發(fā)布之日起施行。


  國家藥監(jiān)局指出:


  一、持有人應(yīng)當(dāng)充分研究,確保變更后的藥品與原藥品質(zhì)量和療效一致。省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)對藥品上市后變更的監(jiān)管,特別要強(qiáng)化對已經(jīng)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價藥品的變更監(jiān)管。


  二、本公告發(fā)布前已受理的藥品上市后變更補(bǔ)充申請及備案事項(xiàng)可按原程序和有關(guān)技術(shù)要求繼續(xù)辦理。持有人也可主動撤回原申請,按照《辦法》要求進(jìn)行補(bǔ)充申請、備案或報(bào)告。


  三、對《辦法》第10條實(shí)施設(shè)置過渡期。為避免政策變化影響行政相對人的權(quán)益,原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知》(國食藥監(jiān)注〔2009〕518號,以下簡稱518號文)中境外生產(chǎn)藥品(原進(jìn)口藥品)通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)的,境內(nèi)持有人可在2023年1月15日前繼續(xù)按照518號文的要求開展研究并申報(bào)補(bǔ)充申請,逾期停止受理。國家藥品監(jiān)管部門按照518號文的要求,在規(guī)定時限內(nèi)完成審評審批,不符合要求或者逾期未按要求補(bǔ)正的不予批準(zhǔn)。


  四、持有人通過國家藥監(jiān)局藥品注冊網(wǎng)上申報(bào)功能在“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中對備案類變更進(jìn)行備案,藥審中心和各省級藥品監(jiān)管部門在“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中對相關(guān)資料完成接收工作。備案完成之日起5日內(nèi),國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站對備案信息進(jìn)行公示。持有人可在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站“查詢”---“藥品”中查詢備案信息。


  此外,國家藥監(jiān)局還針對圍繞《辦法》的30個問題進(jìn)行了解答:


  一、制定《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的目的和現(xiàn)實(shí)意義是什么?


  隨著科技的進(jìn)步,新的技術(shù)、設(shè)備、新的科技成果越來越多的應(yīng)用在藥品研究生產(chǎn)領(lǐng)域,對藥品研發(fā)和已上市藥品的質(zhì)量提升起到了重要作用,由此帶來的藥品生產(chǎn)過程中的變更是生產(chǎn)常態(tài),也是客觀必然。充分發(fā)揮先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)和科技成果對藥品產(chǎn)業(yè)的促進(jìn)作用,同時加強(qiáng)藥品上市后變更管理,保障人民群眾用藥安全,是藥品上市后變更科學(xué)監(jiān)管的重要任務(wù)?;谒幤樊a(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和藥品監(jiān)管工作實(shí)際,制定適應(yīng)新形勢下的藥品上市后變更管理規(guī)定既是產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要,也是監(jiān)管需要。國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》,制定了《藥品上市后變更管理辦法(試行)》(以下簡稱《辦法》)。


  《辦法》落實(shí)了《藥品管理法》對藥品生產(chǎn)過程中的變更按照風(fēng)險實(shí)行分類管理的要求,進(jìn)一步明確了藥品上市后變更的原則和常見情形,規(guī)定了持有人義務(wù)和監(jiān)管部門職責(zé),為藥品上市后變更管理提供了依據(jù)。一方面鼓勵持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果,不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝,持續(xù)提高藥品質(zhì)量,提升藥品安全、有效和質(zhì)量可控性。另一方面,堅(jiān)決貫徹習(xí)近平總書記對于藥品監(jiān)管工作“四個最嚴(yán)”的要求,規(guī)范藥品變更行為和變更監(jiān)管,嚴(yán)厲打擊非法變更,落實(shí)持有人主體責(zé)任,保障人民群眾用藥安全。


  二、《辦法》起草過程中對公開征求意見的采納情況如何?


  《辦法》在起草過程中分別赴上海、北京、江蘇等地調(diào)研,召開座談會,充分聽取部分省級藥品監(jiān)管部門、代表性企業(yè)意見,并于8月1日至15日在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站公開征求意見。共收到國家藥監(jiān)局直屬單位、省級藥品監(jiān)管部門、行業(yè)協(xié)會、境內(nèi)外持有人、研發(fā)機(jī)構(gòu)等1116條意見。我局對反饋意見逐條梳理、研究、討論,對大部分意見予以采納,不予采納的意見主要集中在以下方面:


  (一)建議持有人變更由省級藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。不予采納理由:根據(jù)《藥品管理法》第四十條規(guī)定“經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn),藥品上市許可持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可。……”,持有人變更的審批應(yīng)為國家藥監(jiān)局事權(quán),由藥審中心進(jìn)行批準(zhǔn)。


 ?。ǘ┏钟腥俗兏暾堉?,要求受讓方具有相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》,建議細(xì)化《藥品生產(chǎn)許可證》類型或者刪除獲得《藥品生產(chǎn)許可證》的要求。不予采納的理由:為貫徹《藥品管理法》對持有人的要求,落實(shí)持有人責(zé)任,《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第七條中明確細(xì)化了委托他人生產(chǎn)制劑的持有人應(yīng)具備的條件,同時要求持有人辦理《藥品生產(chǎn)許可證》?!端幤飞a(chǎn)許可證》的類型已有專門規(guī)定,持有人按照有關(guān)規(guī)定執(zhí)行即可。


 ?。ㄈ┙ㄗh明確年度報(bào)告程序、藥品品種檔案格式等。不予采納的理由:年度報(bào)告程序、藥品品種檔案格式與《辦法》無直接關(guān)系,并且國家藥監(jiān)局有關(guān)部門正在研究制定相關(guān)文件要求,相關(guān)內(nèi)容將在專門文件中進(jìn)行明確。


  (四)建議參照境內(nèi)生產(chǎn)藥品與省級藥品監(jiān)管部門就變更管理類別的溝通程序,設(shè)定境外生產(chǎn)藥品在藥審中心的溝通程序。不予采納的理由:目前藥審中心已經(jīng)建立和優(yōu)化了溝通交流制度,并且運(yùn)行順暢,本《辦法》中不再贅述。


 ?。ㄎ澹┙ㄗh明確第31條中持有人改正和開展風(fēng)險評估的具體步驟和程序。不予采納的理由:持有人改正和開展風(fēng)險評估的具體步驟和程序是藥品上市后管理工作中的通行做法,不是變更管理特有環(huán)節(jié),持有人應(yīng)按照藥品上市后監(jiān)管工作要求開展相關(guān)工作。


 ?。┙ㄗh明確廠房設(shè)施及倉庫等的變更。不予采納理由:廠房及倉庫的變更按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)規(guī)定實(shí)施,本《辦法》中不再贅述。


  三、持有人在藥品上市后變更管理中的責(zé)任和義務(wù)都包括哪些?


  《辦法》第一章總則部分條款對持有人在藥品上市后變更中管理的責(zé)任和義務(wù)進(jìn)行了明確。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。持有人上市后變更管理義務(wù)包括:主動開展藥品上市后研究,實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理,建立藥品上市后變更控制體系,制定實(shí)施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn),確定變更管理類別,依法規(guī)規(guī)定和變更管理類別申報(bào)并經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。


  四、如何申請持有人變更?持有人變更獲得批準(zhǔn)后,還需要開展什么工作?


  為了適應(yīng)持有人制度管理需要,《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》明確了持有人申請辦理《藥品生產(chǎn)許可證》的條件,委托他人生產(chǎn)制劑的持有人符合條件的,可取得《藥品生產(chǎn)許可證》。


  申請變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品持有人的,受讓方應(yīng)先向所在地省級藥品監(jiān)管部門申請核發(fā)相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》,獲得批準(zhǔn)后,根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定,受讓方應(yīng)向藥審中心提出變更持有人的補(bǔ)充申請。僅變更藥品持有人的,屬于不需技術(shù)審評的審批事項(xiàng),因此,申請人應(yīng)提供藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等不發(fā)生變更的承諾。


  藥品持有人變更獲得批準(zhǔn)后,應(yīng)按照《辦法》第8條的有關(guān)規(guī)定做好后續(xù)工作。


  五、藥品轉(zhuǎn)讓過程中,僅持有人變更,生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等其他事項(xiàng)均未發(fā)生變更的,在持有人變更獲得批準(zhǔn)后是否需要藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查?


  持有人的質(zhì)量管理體系變更是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一,持有人變更后,雖然藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等未發(fā)生變更,但持有人的質(zhì)量管理體系發(fā)生了變更,變更后的持有人能否在原藥品生產(chǎn)場地上按照GMP要求,持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的藥品并承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任事關(guān)公眾用藥安全。因此,即使藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等均未發(fā)生變更,變更后的持有人及藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查要求,轉(zhuǎn)讓的藥品在通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查,符合產(chǎn)品放行要求后,方可上市銷售。


  六、藥品轉(zhuǎn)讓過程中,在持有人變更的同時,發(fā)生藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝變更,如何申報(bào)?


  藥品轉(zhuǎn)讓過程中僅發(fā)生持有人變更,不發(fā)生其他注冊管理事項(xiàng)變更的,按照《辦法》第8條規(guī)定的程序辦理,不需技術(shù)審評的審批事項(xiàng)辦理時限為20個工作日。擬轉(zhuǎn)讓的藥品需要變更藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、處方等的,可以在持有人變更獲得批準(zhǔn)后,由變更后的持有人(受讓方)按照變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展研究后按要求申報(bào)補(bǔ)充申請、備案或報(bào)告。因特殊需要,擬將持有人變更與其他補(bǔ)充申請合并申報(bào)的,技術(shù)審評時限按照《藥品注冊管理辦法》第96條規(guī)定執(zhí)行。


  七、境外生產(chǎn)藥品變更如何辦理?


  境外生產(chǎn)藥品發(fā)生的審批類或備案類變更直接向藥審中心提出補(bǔ)充申請或備案。


  境外生產(chǎn)藥品在境外藥品上市許可持有人之間轉(zhuǎn)讓,由受讓方向國家局藥審中心提出補(bǔ)充申請。


  境外生產(chǎn)藥品生產(chǎn)場地變更,且變更后場地仍在境外的,按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究、評估和必要的驗(yàn)證,向藥審中心提出補(bǔ)充申請或備案。


  八、已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的,在變更辦法發(fā)布后如何辦理?


  為避免政策變化影響行政相對人的權(quán)益,原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知》(國食藥監(jiān)注〔2009〕518號,以下簡稱518號文)中境外生產(chǎn)藥品(原進(jìn)口藥品)通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)的,我局設(shè)置了2年的過渡期,在過渡期內(nèi),境內(nèi)持有人可繼續(xù)按照518號文的要求辦理,也可按照《辦法》第10條要求申報(bào)。


  九、《辦法》第10條適用于什么樣的情形?


  《辦法》第10條規(guī)定了已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)雖然以仿制藥注冊分類申報(bào),但是可以簡化申報(bào)資料要求,在參比制劑認(rèn)定等方面也給予特殊規(guī)定,具體政策措施另行制定發(fā)布。


  十、境外生產(chǎn)藥品上市后發(fā)生變更的,是否允許同步向境內(nèi)外監(jiān)管部門提出申請?


  境外生產(chǎn)藥品上市后變更主要涉及行政信息類變更和技術(shù)類變更。涉及行政信息類的變更,境外相關(guān)部門批準(zhǔn)證明文件是重要參考文件,原則上,境外持有人在提交申請時應(yīng)提供境外已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的證明文件。


  隨著藥品審評審批制度改革不斷深化,我國技術(shù)審評力量不斷加強(qiáng),越來越多的創(chuàng)新藥選擇在中國及其他國家同步申報(bào)上市,對于這類藥品在上市后發(fā)生的涉及技術(shù)類變更是否可以在境內(nèi)外監(jiān)管部門同步申報(bào),我局將根據(jù)不同藥品的監(jiān)管實(shí)際在后續(xù)配套文件中規(guī)定。


  十一、為落實(shí)新修訂《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求,《辦法》對藥品生產(chǎn)場地變更程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化?


  2007版《藥品注冊管理辦法》規(guī)定,變更藥品生產(chǎn)場地需由持有人向省級藥品監(jiān)管部門分別提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》和藥品注冊批準(zhǔn)證明文件申請,獲得批準(zhǔn)后方可生產(chǎn)藥品,在一定程度上增加了持有人負(fù)擔(dān)。為落實(shí)“放管服”要求,充分發(fā)揮省級藥品監(jiān)管部門作用,優(yōu)化藥品上市后變更申報(bào)程序,新修訂《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對藥品上市后的藥品生產(chǎn)場地變更程序重新進(jìn)行了規(guī)定,根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第16條,藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的,只需向省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請。《辦法》第14條對具體程序進(jìn)行了細(xì)化明確,《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后,由省級藥品監(jiān)管部門直接在變更系統(tǒng)中更新藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息,簡化持有人申報(bào)程序,提高效率。


  生物制品等有特殊規(guī)定的除外。


  十二、在藥品生產(chǎn)場地變更工作中,省級藥品監(jiān)管部門承擔(dān)的工作有何變化?


  藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的,持有人應(yīng)按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》和藥品生產(chǎn)場地變更指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定進(jìn)行充分的研究,按程序提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請。省級藥品監(jiān)管部門在審查《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請時,應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》和藥品生產(chǎn)場地變更指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定進(jìn)行現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評。符合要求的,對其《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更。為服務(wù)持有人,簡化申報(bào)程序,僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的,省級藥品監(jiān)管部門在藥品注冊備案變更系統(tǒng)中同時對持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。


  十三、持有人如何落實(shí)好《辦法》第14條關(guān)于變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的有關(guān)要求?


  國家對藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度。藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品,也可以委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。


  《辦法》緊扣《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的立法宗旨和有關(guān)規(guī)定,進(jìn)行制度銜接,保障有關(guān)規(guī)定順利實(shí)施。一是《辦法》詳細(xì)劃分了當(dāng)前變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的情形,方便持有人針對不同情形進(jìn)行相應(yīng)的生產(chǎn)場地和生產(chǎn)范圍的變更管理。二是明確變更的申請流程,持有人(藥品生產(chǎn)企業(yè))應(yīng)當(dāng)落實(shí)主體責(zé)任,按照要求進(jìn)行研究、評估和必要的驗(yàn)證,向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請。省級藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》變更后,對持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件的有關(guān)信息進(jìn)行更新。三是所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》的變更審批過程中,依職責(zé)做好現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評,督促持有人持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與變更前藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。四是對于生物制品的變更進(jìn)一步明確管理要求,必要時向藥審中心提出補(bǔ)充申請。


  十四、變更藥品生產(chǎn)場地的同時,藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項(xiàng)一并發(fā)生變更的,如何辦理?


  僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更,不發(fā)生其他注冊管理事項(xiàng)變更的,按照《辦法》第14條規(guī)定辦理。變更藥品生產(chǎn)場地的同時,藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項(xiàng)一并發(fā)生變更的,持有人應(yīng)先行向省級藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請,獲得批準(zhǔn)的,由省級藥品監(jiān)管部門變更《藥品生產(chǎn)許可證》信息,同時在備案系統(tǒng)更新藥品批準(zhǔn)證明文件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息,同時注明:該藥品同時發(fā)生(藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等)變更,獲得批準(zhǔn)或備案完成后方可生產(chǎn)上市。持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項(xiàng)的補(bǔ)充申請,獲得批準(zhǔn)后,及時報(bào)告省級藥品監(jiān)管部門。需要開展檢查、檢驗(yàn)的,由相關(guān)部門應(yīng)及時進(jìn)行檢查并抽取樣品。


  注冊核查與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查擬同步實(shí)施的,參照《藥品注冊管理辦法》第48條和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第52條有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。


  十五、生物制品的藥品生產(chǎn)場地變更如何辦理?


  生物制品的變更指導(dǎo)原則中對藥品生產(chǎn)場地的變更進(jìn)行了分類,屬于重大變更的報(bào)藥審中心批準(zhǔn),屬于中等變更的報(bào)省級藥品監(jiān)管部門備案。生物制品發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的,應(yīng)先行向省級藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請。根據(jù)變更指導(dǎo)原則,藥品生產(chǎn)場地變更屬于中等變更的,按照《辦法》第14條規(guī)定辦理;根據(jù)變更指導(dǎo)原則,藥品生產(chǎn)場地變更屬于重大變更的,《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后,持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)場地的補(bǔ)充申請,藥品生產(chǎn)場地變更信息在補(bǔ)充申請批件中載明,與原批準(zhǔn)證明文件配合使用。


  十六、《辦法》第14條關(guān)于變更藥品生產(chǎn)場地的相關(guān)規(guī)定同時涉及藥品生產(chǎn)許可證和藥品批準(zhǔn)證明文件變更,是否會導(dǎo)致新申報(bào)藥品無法辦理許可證?


  《辦法》第14條規(guī)定了已上市藥品發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的程序和要求。按照《藥品注冊管理辦法》要求,申請人申報(bào)藥品注冊時需提供《藥品生產(chǎn)許可證》,省級藥品監(jiān)管部門按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求向申請人核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》即可,二者并不矛盾。


  十七、持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省時,應(yīng)向哪個省級藥品監(jiān)管部門提出藥品生產(chǎn)場地變更申請?


  持有人對藥品上市后變更負(fù)主體責(zé)任,應(yīng)由持有人向持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請,并由持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門在變更系統(tǒng)中對持有人的藥品批準(zhǔn)證明文件中藥品生產(chǎn)場地變更的相關(guān)信息進(jìn)行更新。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門按照相關(guān)規(guī)定配合做好相關(guān)工作。


  十八、持有人委托他人生產(chǎn)的條件下,已上市藥品變更藥品生產(chǎn)場地的,受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)如何辦理藥品生產(chǎn)場地變更?


  受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等相關(guān)文件要求辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更,與《辦法》第14條規(guī)定不矛盾。


  十九、原料藥的變更如何辦理?


  《辦法》明確規(guī)定了原料藥的變更原則。已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的,原料藥登記人應(yīng)按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則確定變更管理類別后經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告,相關(guān)信息由登記人及時在登記平臺更新。變更實(shí)施前,原料藥登記人應(yīng)將有關(guān)情況及時通知相關(guān)制劑持有人,便于制劑持有人開展后續(xù)工作。


  未通過審評審批,且尚未進(jìn)入審評程序的原料藥發(fā)生變更的,原料藥登記人可以通過藥審中心網(wǎng)站登記平臺隨時更新相關(guān)資料。


  二十、持有人應(yīng)如何確定、調(diào)整藥品上市后變更的管理類別?


  持有人是藥品上市后變更管理類別確定的主體。首先,持有人應(yīng)判斷變更管理類別是否在法律、法規(guī)中有明確規(guī)定或技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確要求,如已有明確規(guī)定或明確要求,持有人一般應(yīng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更類別。


  其次,變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的,但持有人根據(jù)內(nèi)部變更分類原則,結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、研究和評估結(jié)果,能夠確定變更管理類別的,按照持有人確定的變更管理類別執(zhí)行。


  再次,持有人無法確定變更管理類別的,可在充分研究、評估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上與省級藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通,意見一致的按規(guī)定實(shí)施;對是否屬于審批類變更意見不一致的,持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更,向藥審中心提出補(bǔ)充申請;對屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見不一致的,持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更,向省級藥品監(jiān)管部門備案。具體溝通程序由各省級藥品監(jiān)督管理部門自行制定。


  最后,持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對變更管理類別進(jìn)行調(diào)整。其中,降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別,或降低已確認(rèn)的變更管理類別,應(yīng)與省級藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致意見后實(shí)施,意見不一致的,不得降低變更管理類別。


  二十一、持有人是否可以將備案類變更報(bào)送藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評?


  持有人是藥品上市后變更管理類別確認(rèn)的主體,持有人將技術(shù)指導(dǎo)原則中規(guī)定為備案類變更升級為審批類變更,報(bào)藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評的,藥審中心不得拒收,應(yīng)按照審批類變更的審評審批、檢查檢驗(yàn)程序執(zhí)行,按照技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行技術(shù)審評,持有人按照藥品補(bǔ)充申請收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行繳費(fèi)。藥審中心不予批準(zhǔn)的,應(yīng)抄送持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門,持有人不得再就同一變更事項(xiàng)向省級藥品監(jiān)管部門提出備案。


  二十二、審批類變更獲得批準(zhǔn)后的過渡期如何執(zhí)行?


  對于審批類變更實(shí)施的過渡期問題一直是業(yè)界關(guān)注焦點(diǎn),即審批類變更獲得批準(zhǔn)后,在藥品生產(chǎn)中何時實(shí)施?!掇k法》公開征求到的意見普遍呼吁設(shè)置審批類變更執(zhí)行的過渡期。為回應(yīng)業(yè)界關(guān)切,《辦法》明確除涉及藥品安全性變更之外的審批類變更,允許企業(yè)在申報(bào)補(bǔ)充申請時承諾變更獲批后實(shí)施時間,實(shí)施時間原則上不晚于獲得批準(zhǔn)后6個月。審批類變更獲得批準(zhǔn)后,持有人應(yīng)嚴(yán)格遵守承諾,盡快按照變更后的條件組織生產(chǎn)。


  二十三、省級藥品監(jiān)管部門在藥品上市后變更管理工作中主要發(fā)揮什么樣的作用?


  做好藥品上市后變更監(jiān)管,保障人民群眾用藥安全是各級藥品監(jiān)管部門的共同責(zé)任,國家藥監(jiān)局與各省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)配合,形成監(jiān)管合力。國家局將加強(qiáng)省級藥品監(jiān)管部門培訓(xùn),細(xì)化統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),指導(dǎo)各省級藥品監(jiān)管部門做好藥品上市后變更管理工作。省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)落實(shí)轄區(qū)內(nèi)藥品上市后變更監(jiān)管責(zé)任,根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范性文件及技術(shù)指導(dǎo)原則細(xì)化藥品上市后變更管理工作要求,藥品生產(chǎn)和注冊管理部門應(yīng)加強(qiáng)配合,互為支撐,將藥品上市后變更管理與日常監(jiān)管、GMP符合性檢查等工作相結(jié)合,確保藥品上市后監(jiān)督管理工作平穩(wěn)有序開展。


  二十四、備案類變更的工作程序是什么?


  對于藥品注冊備案事項(xiàng)管理,應(yīng)由持有人向藥審中心或省級藥品監(jiān)管部門備案。備案部門應(yīng)自備案完成之日起5日內(nèi)在備案系統(tǒng)中將有關(guān)備案信息提交國家藥監(jiān)局信息中心,信息中心將相關(guān)備案信息在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示。


  《辦法》同時對省級藥品監(jiān)管部門提出了工作要求,省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管,根據(jù)備案變更事項(xiàng)的風(fēng)險特點(diǎn)和安全信用情況,自備案完成之日起30日內(nèi)完成對備案資料的審查,必要時可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)。藥審中心相關(guān)工作具體要求另行制定發(fā)布。


  二十五、備案的法律意義是什么?